就在长尾景信、本庄实乃、直江景纲等人前往若松城准备迎回主君上杉政虎的同时，早就对长尾景信、本庄实乃、直江景纲等人忍无可忍的大熊朝秀竟然也得知了政虎出奔的消息。
大熊朝秀认为眼下的越后府中、鱼沼郡等地正好处于无主的状态，是举事的最佳时机，而且留守的还是长尾景连这个黄口小儿，根本不足为虑。他的设想是先攻占府中一带，而后再突袭鱼沼郡、水内郡，如此一来大事可成。
随即大熊朝秀便联合了同样对越后上杉家心怀不满的小仓山城城代玉虫贞茂（城贞茂）、奥信浓志久见城城主市河信处，以及先前被流放出越后的下久长（下重实之子）等人于南颈城郡举兵。
与大熊家领地近在咫尺的桃井义孝见大熊朝秀在领内大量征召军势以及未经许可增筑城池，当即派遣使者告知驻守在府中一带的长尾景连、小岛入道、新保景重（三奉行之一，另外两人为本庄实乃、大熊朝秀）等人，向他们控诉大熊朝秀意图谋逆。同时，他也做好了在居城鸟坂城笼城死守的准备。
由于仓促之下举兵，大熊朝秀并没有争取到足够的友军。为了确保自己不腹背受敌，大熊朝秀只能选择先攻打位于自己居城箕冠城西南方不远处的鸟坂城（鸟坂山城）。
很快，南颈城郡各地的城代、奉行们纷纷响应大熊朝秀的举兵，位于信越两国边境的关川城、樽本城等地也都先后落入了大熊朝秀的手中。而桃井义孝所据守的鸟坂城成了整个南颈城郡最后一座没有陷落的城池，但很快也被大熊朝秀率军围得水泄不通。
望着数倍于己的敌人，桃井义孝却并没有慌张，反而愈加激起了他的坚守下去的信心。因为他深知此城的重要性，若是落入敌手的话，大熊朝秀就能顺利率军长驱直入府中平原，届时后果将会不堪设想。
鸟坂城地势险峻，易守难攻，虽然大熊军数倍于己，但是却无法体现出兵力的优势。一连数天，大熊军发起的进攻皆被桃井义孝所击退。大熊朝秀见己方无法在短时间内攻落鸟坂城后，只得下令在鸟坂城周围修筑起数座兵砦，打算以此来围困鸟坂城，使桃井义孝也无法轻易出城袭扰己方军势。
而后，大熊朝秀便与玉虫贞茂、下久长、市河信处等人合兵一处北上，接连攻落鲛之尾城、黑田城等拱卫府中一带的重要支城。而后，大熊朝秀并没有因此停下脚步，反而在不断朝着府中御馆和春日山城进发。
身在府中的长尾景连在得到大熊朝秀于南颈城郡举兵的消息后，惊惧不已，当即派遣使者请求不动山城城主山本寺定长、町田城城主町田国重、节黑城城主上野家成、刈羽郡郡代八条春纲、若栗城城主福王寺孝重等人出兵相助。
为了不让繁华的府中一带再次毁于战火，长尾景连只好率段母衣众、旗本御手廻众前往高田城、泷寺砦一带设伏，打算阻挡大熊军的兵锋。
就当大熊军先阵大熊伊贺守（大熊朝秀族叔）行至大濑川一带时，早就埋伏多时的小岛入道和小岛贞兴（小岛弥太郎）父子二人就率三百余军势从泷寺砦内蜂拥杀出。
大熊伊贺守事先并没有派出物见探查周边的城砦里是否有上杉军的伏兵，认为府中一带守备空虚，完全可以一战而定，因此非常轻敌。
在遭到上杉军的突袭之后，大熊伊贺守根本来不及反应，瞬间陷入了进退失据的境地。
小岛贞兴更是手持野太刀，身先士卒的杀入敌阵之中，并且接连讨取了六七名大熊军武士。之后又换用铁棒，敲击大熊军的骑马武士，将大熊军杀得尸山血海，为之辟易。
作为大熊军先阵的大熊伊贺守在小岛入道、小岛贞兴那凌厉的攻势下最终崩溃，残部四散而逃，上杉军先后讨取了大熊军两百余人。
大熊伊贺守随即遁逃到其先前攻落的黑田城中进行固守。然而小岛入道和小岛贞兴二人却并不打算就此放过他，一路趁胜追击直至黑田城城下，再度与大熊伊贺守所部展开激战。
在一番激战过后，上杉军收复了黑田城，还讨取大熊朝秀麾下一门武将大熊伊贺守、大熊贞守（大熊伊贺守之子）、大熊义尊（大熊伊贺守之子）等人。
身在鲛之尾城的大熊朝秀听闻先阵的大熊伊贺守等人全军覆没后震惊不已，便认为邻近府中一带的越后上杉家家臣们已经各率援军抵达府中平原，不敢继续向着府中行军了。遂在鲛之尾城进行固守，同时派遣玉虫贞茂、市河信处等人尽快攻落鸟坂城。
而正是大熊朝秀的这个决定，给了长尾景连等人足够的时间调集周边援军。仅仅两天过后，聚集在府中一带的上杉军就达到了四千余人。
之后，上杉军在上越各地的反击开始了。
上野家成、金子次郎右卫门等鱼沼郡诸将则是直接攻向大熊朝秀的居城箕冠城；八条春纲率刈羽众前去救援被围攻的桃井义孝；长尾景连、山本寺定长、福王寺孝重等人则是攻打固守在鲛之尾城的大熊朝秀······
大熊朝秀见形势愈发危急之后，只得率军主动出城与上杉军交战，以求打破封锁。
大熊朝秀先是率一千余军势夜袭易手的黑田城，急攻小岛入道和小岛贞兴父子二人所部。然而，小岛贞兴在遭到夜袭后不顾身上受了十多处伤，仍然死战不退，继续组织兵力进行抵御。大熊朝秀见短时间内啃不动这块硬骨头后，只得率军撤回鲛之尾城。经此一役，小岛贞兴还获得了诨名——‘鬼小岛’。
但是，大熊朝秀在率军退往鲛之尾城的途中却遭到了上杉军的伏击。
大熊军本就在夜袭失败后士气低落，遭到上杉军伏击后更是乱作一团，自相践踏。
长尾景连、山本寺定长、福王寺孝重等将趁机率军猛攻大熊朝秀所在的中军，大熊军瞬间溃败，被先后讨取近千人，积尸数里，就连其麾下有力武将下久长也被上杉军所讨取。大熊朝秀狼奔豖突，只得逃回居城箕冠城。
随后，上杉军就顺利收复鲛之尾城。长尾景连、山本寺定长、福王寺孝重等将更是趁着己方大胜一路追亡逐北直至箕冠城城下。此战过后，大熊朝秀的有生力量遭到了重创，再也无法与上杉军进行正面交锋了。
另一方面，正在围攻鸟坂城的玉虫贞茂、市河信处等人在得知大熊朝秀屡战屡败的消息后军心不稳，皆有了撤围退兵的想法。
固守在鸟坂城内的桃井义孝见大熊军的攻势在不断减弱后，便认为一定是府中方面的援军即将抵达此处。他果断抓住战机，趁着夜色，主动率守军出城突袭城外的大熊军。
在战斗中，上杉军无不奋勇当先，死战不退，玉虫贞茂、市河信处等大熊军各部则是乱成一团，自相践踏。
战至天明时分，桃井义孝与八条春纲所率的一千余刈羽众里应外合，将围城的大熊军各部彻底击溃。在被上杉军讨取三百余人后，玉虫贞茂、市河信处等人便直接率残部逃往奥信浓的高井郡藏匿。
箕冠城的大熊朝秀在得知鸟坂城外的己方军势被尽数击溃后再也没有了继续抵抗下去的信心，随即带着一门亲族急忙弃城而逃，也向着奥信浓的高井郡方向逃去。
随着大熊朝秀等人的逃亡，南颈城郡各地的大熊军也都纷纷放弃了抵抗，先后向上杉军投降。
长尾景连等人也顺利收复了先前被大熊朝秀等人占据的关川城、樽本城等地，与固守在饭山城的高梨政赖也恢复了联系。
至此，南颈城郡的变乱被全部扫平。